Кардіометаболічна терапія при захворюваннях: роль калію та магнію

15 Липня 2020

Резюме

Актуальність серцево-судинних захворювань для жителів нашої країни важко переоцінити. Пере­конливим підтвердженням цьому є лідируюче їх місце по відношенню до інших нозологій в структурі загальної смертності українців. Метаболічна кардіопротекторна терапія — це те лікування, яке шля­хом прямого впливу на кардіоміоцит сприяє його виживанню в умовах ішемії (гіпоксії). На сьогодні метаболічна терапія отримала доказову базу і повноправно зайняла чільне місце у схемах лікування серцево-судинної патології, увійшовши до міжнародних рекомендацій. В статті представлено сучасні дані щодо особливостей кардіометаболічної терапії з акцентом на роль препаратів магнію і калію. Застосування кардіометаболічних препаратів у комбінації з препаратами гемодинамічної дії забез­печує додаткові можливості для терапії пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями, особливо в умовах поліморбідності, дозволяє посилювати антиішемічний ефект в органах-мішенях, забезпечу­ючи тим самим кращу якість життя.

Ключові слова: серцево-судинні захворювання, метаболічна терапія, препарати калію і магнію

Актуальність серцево-судинних захворювань (ССЗ) для жи­телів нашої країни важко переоцінити. Переконливим підтверд­женням цьому є лідируюче місце ССЗ по відношенню до інших

нозологій в структурі загальної смертності українців [1].

Показник поширеності ішемічної хвороби серця (ІХС) у 2009 році становив 22917,6 на 100 тис. населення, інфаркту міо­карда (ІМ) — 128,0 на 100 тис. населення, а показник захворю­ваності відповідно ІХС — 121,1 на 100 тис. та ІМ — 133,1 на 100 тис. (59,0 — серед працездатного населення). Питома вага смертності від гострого ІМ в структурі захворювань системи кровообігу станом на 01.01.2009 р. становила 2,2% серед всього населення, а смерт­ності від ІХС в Україні у 2009 році — 651,0 на 100 тис. населення [16].

В даний час при лікуванні ІХС поряд з препаратами гемоди­намічної дії (нітрати, блокатори ß-адренорецепторів, антагоністи кальцію, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту — АПФ), застосовуються антитромбоцитарні (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель), ліпідознижуючі препарати (статини), а також пре­парати, що впливають на метаболізм міокарда [10, 11, 15-17].

На даний час все частіше зустрічаються публікації, в яких ліку­вання ССЗ розглядається з позицій покращення кардіогемодина- міки. Відомо, що патогенетично зумовлена дія традиційних лікар­ських засобів спрямована на зниження потреби міокарда в кисні або на збільшення надходження кисню до кардіоміоцитів. Пре­парати, що впливають на гемодинамічні параметри, ефективні, коли йдеться про профілактику нападів стенокардії, але фактично не захищають клітину міокарда від ішемічних уражень [2].

Незаперечні докази фармакологічного захисту міокарда при синдромі ішемії-реперфузії знайшли своє відображен­

ня в рекомендаціях Європейського товариства кардіологів — ESC (2006) щодо призначення метаболічної терапії хворим зі ста­більною стенокардією. Зокрема, ESC рекомендовано з метою зменшення вираженості симптомів і проявів ішемії застосовува­ти, по можливості, метаболічні засоби як додаткову терапію або при непереносимості основної терапії [2]. Ось чому останніми десятиліттями науковий пошук фармакологів, фармацевтів і кліні­цистів був спрямований на синтез, створення і впровадження в медичну практику кардіопротекторів — засобів, що успішно усувають порушення клітинного метаболізму, іонного гомеоста­зу та функцій мембран кардіоміоцитів, попереджуючи розвиток незворотних процесів у міокарді. І на сьогодні метаболічна тера­пія повноправно зайняла чільне місце у схемах лікування серце­во-судинної патології, увійшовши до міжнародних рекомендацій ESC (2013), Американських рекомендацій ACCF/AHA/ACP/AATS/ PCNA/SCAI/STS (2012) [4-7, 10, 11, 17].

Метаболічна (кардіопротекторна або кардіоцитопротек- торна) терапія — це терапія, яка шляхом прямого впливу на кар- діоміоцит сприяє його виживанню в умовах ішемії (гіпоксії). Тобто такий терапевтичний ефект не пов’язаний з гемодинамічним роз­вантаженням міокарда (як при застосуванні нітратів) або з пере­будовою нейроендокринної системи (що спостерігається при дії блокаторів p-адренорецепторів, інгібіторів АПФ та ряду інших препаратів). Іншими словами, головний критерій кардіозахисної (кардіоцитопротекторної) дії препарату з метаболічної активніс­тю — це доведена антиішемічна ефективність за даними наван­тажувальних тестів, 24-годинного моніторування ЕКГ, клінічних показників. І, безсумнівно, найбільш вагомий доказ існування ви­

раженого антиішемічного ефекту — обмеження розмірів некрозу при ІМ доведено в експерименті та в клініці. Інший найважливіший критерій — це відсутність гемодинамічної дії — впливу на частоту серцевих скорочень, скоротливість міокарда, артеріальний тиск та інші параметри. І, нарешті, в ідеалі такий препарат має покращувати віддалений прогноз захворювання [12].

Ось таке конкретне розуміння метаболічної терапії як ме­таболічної кардіопротекції повинно бути на сьогодні у лікаря. Це принципово важливо. Арсенал медикаментозних засобів з визнаною метаболічною дією із року в рік поповнюється. На сьогоднішній день відомо близько 2000 молекул, щодо яких в екс­перименті встановлено прямий захисний механізм дії на серце. Однак у реальну клінічну практику на даний час впроваджено лише декілька препаратів з кардіопротекторними властивостя­ми. До групи кардіопротекторів у даний час включаються лікар­ські речовини, здатні впливати на клітинний метаболізм, іонний гомеостаз, структуру і функцію мембран клітин, перешкоджаю­чи розвитку необоротного їх пошкодження та реперфузії [12].

Позитивними властивостями метаболічних засобів є повна відсутність небажаних гемодинамічних впливів, хороша перено- симість пацієнтами всіх вікових груп, спрямованість впливу на гли­бинні метаболічні механізми розвитку ішемії та кардіоцитопро- текції, спрямованість на підвищення стійкості тканин до гіпоксії та наслідків реперфузії. Останнім часом метаболічна терапія стала одним із напрямів у лікуванні коронарогенної серцевої недостатності [8, 9].

У кардіологічній практиці широко застосовуються препа­рати з метаболічною дією, такі як інгібітори карнітин-пальмітоіл- трансферази I та/або II (етомоксир, пергексилін), блокатори пізнього натрієвого току — ранолазин та інгібітори довголанцюго- вої 3-кетоацил-коА-тіолази — триметазидин, фосфокреатин, тіо- триазолін, І_-карнітин, триметилгідразинію пропіонату дигідрат, оксиметилетилпіридину сукцинат, кверцетин, комбінований препарат, що містить карнітину хлорид, лізину гідрохлорид, піридоксаль-5-фосфат, кокарбоксилаза, кобамамід, а в нев­рологічній — гемодериват із крові телят депротеїнізований, етил- метилгідроксипіридину сукцинат, пірацетам, комбінований пре­парат, до складу якого входять гексобендин, етаміван, теофілін, комбінований препарат пірацетаму та тіотриазоліну, з прита­манною їм найбільшою тропністю до міокарда або нервової тканини. Більшість засобів пройшли порівняльні дослідження, на основі яких була підтверджена їх клінічна ефективність [12]. На даний час кардіоцитопротектори класифікують за локалізацією фармакологічного ефекту [12, 23].

1. Внутрішньомітохондріальні цитопротектори.

1.1.         Гальмування окислення жирних кислот:

• пригнічення р-окислення жирних

кислот (триметазидин);

• пригнічення транспорту жирних кислот

у мітохондрії (триметилгідразинію пропіонат).

1.2.         Пряма стимуляція окислення глюкози

(сукцинат 2-етил-6-метил-3-оксіпіридин).

1.3.         Стимуляція цитохромного ланцюга (коензим 010).

2. Транспорт енергетичного субстрату в мітохондрії (фосфо­креатин, глюкозо-інсулінова суміш, бурштинова кислота).
3. Стимуляція анаеробного гліколізу (тіатріазолін) — мало- розроблені та малоефективні.
4. Антиоксиданти і мітохондріальні цитопротектори з антиок­сидантними властивостями.

Проте до рекомендацій ESC (2013), Американських рекомен­дацій ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS (2012) увійшли рано­лазин, нікорандил, івабрадин, триметазидин. Не рекомендуються з метою зниження ризику ССЗ або поліпшення клінічних результатів у пацієнтів зі стабільною ІХС препарати часнику, коензиму Q10, се­лену, хрому, гомоцистеїну з фолієвою кислотою або вітамінів С, В6 і В12, Е, p-каротину і холати (рівень доказовості С) [10, 11].

Незважаючи на це, надійну теоретичну основу і переконливе практичне підтвердження в кардіології сьогодні має терапія засо­бами, що містять магній і калій, оскільки при виникненні дефіциту да­них елементів збільшується ризик підвищення артеріального тиску (АТ) та ішемії міокарда [3].

Правильне співвідношення іонів калію, магнію, кальцію і натрію всередині клітин і в позаклітинному просторі підтримує нормальну скоротливу здатність серцевого м’яза [10].

Нормальний рівень магнію в організмі визнаний основополож­ною константою, яка контролює здоров’я людини. При вивченні внутрішньоклітинної молекулярної біокінетики встановлено на­явність не менше 290 генів і білкових сполук у послідовності ге­нома людини, які здатні зв’язувати магній як кофактор багатьох ферментів, що беруть участь у понад 300 внутрішньоклітинних біохімічних реакціях.

Магній — природний фізіологічний антагоніст кальцію; універ­сальний регулятор біохімічних і фізіологічних процесів в організмі, забезпечує гідроліз АТФ, зменшуючи роз’єднання окислення і фос- форилювання; регулює гліколіз, зменшує накопичення лактату; сприяє фіксації К+ в клітинах, забезпечуючи поляризацію клітинних мембран. Магній контролює спонтанну електричну активність нер­вової тканини і провідної системи серця; нормальне функціону­вання кардіоміоциту на всіх рівнях клітинних і субклітинних структур і є універсальним кардіопротектором. Роль магнію в анаболічних процесах проявляється в синтезі і розпаді нуклеїнових кислот, син­тезі білків, жирних кислот і ліпідів, зокрема фосфоліпідів, шляхом співучасті у синтезі циклічної АМФ [3, 13, 21].

Магній є природним фізіологічним антагоністом іонів кальцію (Са²+), конкуруючим з ним, на відміну від блокаторів швидких і по­вільних кальцієвих каналів, не тільки в структурі клітинної мемб­рани, а й на всіх рівнях внутрішньоклітинної системи. У м’язовій клітині магній, конкуруючи на каналах сарколеми, стримує «кри­тичний» вхід кальцію всередину клітини, що викликає скорочення міофібрил, безпосередньо витісняє його із зв’язку з тропоніном С, що регулює скорочувальний стан кардіоміоциту. На подібній конкуренції засноване інгібування реакцій у нервовій та ендо­кринній системах, ініційованих кальцієм. При зміні внутрішньо­клітинного співвідношення Са/Mg і переважанні кальцію від­бувається активація Са-чутливих протеаз і ліпаз, що призводить до пошкодження мембран кардіоміоцитів; завдяки антагонізму з кальцієм магній виступає як цитопротективний фактор. Регу­ляцією електролітного балансу в клітині пояснюється здатність магнію пригнічувати автоматизм, провідність і збудливість, збіль­шувати абсолютну і скорочувати відносну рефрактерність у тка­

нинах, що володіють всіма або якимись із цих функцій, наприклад в міокарді [3, 13, 21].

В експерименті було показано інгібуючий вплив магнію на викид ендотеліну, підвищення рівня якого супроводжує тром­боз коронарних артерій при ІМ, що призводить до вираженої локальної вазоконстрикції в зоні ішемічного ураження. У цих до­слідженнях задокументовано гіпокоагуляційний ефект магнію через інактивацію протромбіну, тромбіну, фактора Крістмаса, проконвертину і плазмового компонента тромбопластину, а та­кож його антиагрегантну дію на формені елементи крові (ерит­роцити, тромбоцити, лейкоцити) [3, 21].

Найбільш загальний ефект впливу магнію на будь-яку тканину полягає в тому, що іони магнію стабілізують структуру транспорт­ної РНК, яка контролює загальну швидкість ресинтезу білків. При дефіциті магнію відбувається дестабілізація транспортних — неко- дуючих РНК (збільшується число дисфункціональних молекул РНК), що супроводжується зниженням і сповільненням швидкості синтезу білкових структур клітин з відносним переважанням процесів апо- птозу (один із механізмів старіння). «Іонна гіпотеза» старіння перед­бачає наявність порушень внутрішньоклітинних механізмів обміну кальцію/магнію, що ведуть до порушення реологічних властивос­тей крові (підвищена агрегаційна активність тромбоцитів, підви­щена жорсткість мембран еритроцитів і зниження їх рухливості), підвищення коагуляційного потенціалу крові, атерогенезу, що влас­тиво для людей похилого віку. Біологічні зміни, пов’язані зі старінням організму, зумовлені накопиченням вільних радикалів, що утворю­ються в результаті виснаження антиоксидантної системи на фоні дефіциту магнію, які викликають окислення ліпідів низької густини, перекисне окислення ліпідів клітинних мембран, амінокислот у біл­ках клітинних рецепторів (інсулінорезистентність). У ІЗауззідиіег та співавтори (Франція, 1993) показали, що у тварин з дефіцитом магнію збільшується чутливість до оксидативного стресу, чутливість тканин до окислення, що супроводжується збільшенням продуктів перекисного окислення ліпідів, накопичення яких сприяє ранньому «старінню» клітин (зокрема ендотеліальні клітини) [3, 13, 18-22].

Причини магнієвого дефіциту, пов’язані з патологічними про­цесами, — це порушення абсорбції Мд²+ у зв’язку з віковими змінами або захворюваннями шлунково-кишкового тракту (від синдрому мальабсорбції при хворобі Крона до відносно не­значних порушень функції кишечника при хронічному дуоденіті або субклінічному перебігу дисбактеріозу); прояви цукрового діабету та його ускладнень (гіперглікемія, поліурія, застосуван­ня цукрознижувальних засобів, діабетична нефропатія з по­рушенням реабсорбції); гіперглікемія будь-якого походження

(в тому числі ятрогенна); нирковий ацидоз, нефротичний синд­ром; гіперкортицизм; гіперкатехоламінемія; гіперальдосте- ронізм; гіпертиреоз; гиперпаратиреоз; гіперкальціємія; ар­теріальна гіпертензія; інфаркт міокарда; застійна серцева недостатність; фактори ризику ІХС, зокрема ожиріння; пере­дозування серцевих глікозидів; діуретична, глюкокортикоїдна, цитостатична терапія. Оскільки неоднорідність розподілу Мд²+ в тканинах організму робить малоінформативною визначення його вмісту в сироватці або еритроцитах, запідозрити магнієвий дефіцит можна на основі поєднання окремих клінічних ознак магнієвого дефіциту, особливо якщо вони проявляються з боку різних систем і спостерігаються на фоні значимого провокуючо­го фактора, наприклад зловживання алкоголем [3, 13].

Дефіцит магнію в організмі може призвести до головного болю (мігрень); підвищення рівня холестерину; погіршення стану зубної емалі; аритмії; утворення конкрементів в нирках тощо; де­пресії, безсоння і швидкої втомлюваності.

Дефіцит магнію проявляється неврологічними порушеннями (роздратованість, депресія, порушення сну, зниження гостроти слуху, шум у вухах, запаморочення), м’язовими судомами тощо (Булдакова Н.Г., 2008). Як свідчать результати великого проспек­тивного клінічного дослідження за участі більше 41 тисячі жінок у віці від 38 до 63 років — наявний зворотний зв’язок між вживанням магнію та рівнем АТ (Азсіпегіо А. еі аі., 1996) [13, 21].

Різноманітні клінічні симптоми і синдроми, пов’язані з дефіци­том іонізованого магнію, представлені в таблиці [3].

Іншим життєво важливим елементом є калій (К+), який служить основним внутрішньоклітинним катіоном. В нормі концентрація калію в плазмі крові становить 3,5-5 ммоль/л, в клітинах — 150 ммоль/л. Об­мін калію зумовлений його надходженням ззовні і виведенням нирка­ми із сечею. Цей обсяг становить 1,9-5,9 г калію на добу Вміст калію в позаклітинній рідині становить менше 2% від загального його вмісту в організмі. Високий внутрішньоклітинний вміст калію забезпечується роботою так званого «натрій-калієвого насосу» — особливої білкової структури, розташованої в клітинній мембрані, для роботи якої потрібні енергія молекул аденозинтрифосфату (АТФ) і присутність іонів магнію. Натрій-калієвий насос починає посилено працювати при підвищенні рівня калію в крові під дією альдостерону, «гормонів стресу» — кате- холамінів (адреналіну і норадреналіну) та інсуліну. Так створюється трансмембранний потенціал спокою, наявність якого надзвичайно важлива для нормального функціонування нервової і м’язової тканини. Оскільки втрати калію з позаклітинної рідини швидко компенсуються за рахунок його припливу з клітин, концентрація цього іона в поза­клітинному просторі протягом досить тривалого часу змінюється дуже мало. В результаті критичний дефіцит калію, який може призвести до серцево-судинних і нервово-м’язових порушень, часто залишається непоміченим при стандартних дослідженнях [3, 15].

Таблиця. Клінічні симптоми і синдроми, пов’язані з дефіцитом іонізованого магнію

На розподіл калію в організмі впливає ряд гормонів, кислотно- основна рівновага, швидкість оновлення клітин. Так, на активність І\Іс⁺К⁺-АТФази опосередковано діє інсулін (сприяє переміщенню калію в м’язові клітини і клітини печінки), підвищуючи цю активність, тому хворі на цукровий діабет знаходяться в групі ризику щодо роз­витку гіпокаліємії. Інші причини гіпокаліємії: недостатнє надходження його з їжею (голодування, дієти), інтенсивна втрата рідини (діарея, значне потовиділення, прийом тіазидних діуретиків або проносних засобів), гіперглікемія, гіперальдостеронізм, гіпомагніємія та ін. Най­більш частою причиною гіпокаліємії є підвищене виділення калію через шлунково-кишковий тракт (з блюванням, при проносі, зловжи­ванні проносними засобами) або з сечею (при тривалому прийомі діуретиків, а також при таких станах, як первинний або вторинний гіперальдостеронізм, класичний дистальний ренальний каналь- цевий ацидоз, синдром Бартера). Крім діуретиків, до гіпокаліємії можуть призводити й інші лікарські препарати: ампіцилін, пеніцилін, карбеніцилін, гентаміцин, амфотерицин В, саліцилати. Зниження надходження калію з їжею дуже рідко призводить до гипокаліємії. Перехід калію з позаклітинної рідини в клітини може спостерігатися при надмірній активності мінералкортикоїдів, введенні інсуліну, при алкалозі. Періодичний раптовий перехід калію з позаклітинної рі­дини в клітини спостерігається при періодичному гіпокаліємічному паралічі [3, 17].

До клінічних симптомів, пов’язаних з недостатністю калію, відно­сять астенію, депресію, нервово-м’язові порушення (порушення сві­домості, м’язова слабкість, судоми, парестезії), порушення з боку сечостатевої системи (атонія сечового міхура, поліурія), недостат­ність калію може сприяти розвитку ерозивних процесів слизової оболонки. Зміни з боку шлунково-кишкового тракту проявляються у вигляді зниження перистальтики кишечника з постійним закрепом, можливості виникнення паралітичної кишкової непрохідності. Про­те найчастіше виявляються зміни з боку серцево-судинної системи (ССС): гіпокаліємія негативно впливає на нормальний серцевий ритм, може провокувати серцеві напади. Результати численних до­сліджень підтверджують важливу роль калію в профілактиці та ліку­ванні артеріальної гіпертензії (АГ), а також зниженні частоти виник­нення мозкового інсульту (Geleijnse J.M. et cl., 1996; Ascherio A. et cl., 1998). Дефіцит даного макроелемента призводить до підвищення АТ у пацієнтів з ессенціальною АГ (Krishnc G.G. et cl., 2003) (3).

Враховуючи вищезазначене, спектр проблем, які виникають внаслідок дефіциту калію та магнію в організмі, — досить великий, а значення даних макроелементів для підтримання здоров’я не під­лягає сумніву. Слід зазначити, що магній є важливим кофактором засвоєння калію і забезпечення його оптимального внутрішньо­клітинного рівня; отже, їх метаболізм є тісно пов’язаним. Більше того, одночасний дефіцит даних макроелементів може призвести до гіпокаліємії, резистентної до лікування, — ось чому є важлива їх пара­лельна корекція (Whang R. et cl., 1992) [3, 12).

Іони калію і магнію є важливими внутрішньоклітинними катіонами. Вони відіграють основну роль у функціонуванні багатьох ферментів, у зв’язуванні макромолекул із внутрішньоклітинними структурами, а також беруть участь у молекулярних механізмах м’язового скоро­

чення. Інтра- та екстрацелюлярне співвідношення іонов К+, Мд²⁺, N0+, Са²+ впливає на скорочувальну функцію серцевого м’яза. Залишок аспарагінової кислоти (аспартат) як ендогенна речовина є носієм іонів, оскільки він характеризується більшим спорідненням до клітин. Солі аспарагінової кислоти дисоціюють слабко, тому іони потрап­ляють до клітин у вигляді комплексних сполучень. Аспартат калію та магнію поліпшує метаболізм серцевого м’яза. Нестача калію і магнію призводить до розвитку АГ, атеросклерозу коронарних судин, пору­шень серцевого ритму, а також порушень функції міокарда [3, 11].

Можливості призначення внутрішньо неорганічних солей магнію (Мд²+) і калію (К+) в терапевтичних дозах обмежені через здатність таких доз викликати небажані явища. Враховуючи це, деякі органіч­ні кислоти і вітаміни, підвищуючи абсорбцію К+ і Мд²+ в кишечнику і скорочуючи їх втрати з сечею, дозволяють використовувати мен­ші дози для отримання виражених резорбтивних фармакологічних ефектів. Серед таких факторів особливе місце займає аспарагіно­ва кислота, яка при включенні в цикл Кребса нормалізує порушені співвідношення трикарбонових кислот, бере активну участь у синтезі АТФ, сприяє надходженню калію і магнію всередину клітини і віднов­лює адекватну роботу іонних насосів в умовах гіпоксії. Аспарагіно­ва кислота є аліфатичною амінокислотою, що присутня в організ­мі в складі білків і у вільному вигляді відіграє важливу роль в обміні азотистих речовин, бере участь в утворенні піримідинових основ, а також сечовини. Зменшуючи вміст аміаку, аспарагінат захищає центральну нервову систему, нормалізує процеси збудження і гальмування в ній, стимулює імунну систему Аспарагінова кислота сприяє збільшенню запасів глікогену, що важливо для нутритивної підтримки з метою забезпечення білково-енергетичного гомеостазу Солі аспарагінової кислоти підвищують витривалість, опірність ор­ганізму до різних впливів, тобто мають адаптаційний ефект [3, 18].

Що стосується застосування кардіопротекторів при АГ, слід за­значити, що за останні роки опубліковано ряд робіт, в яких представ­лено позитивні результати даної групи препаратів. Інтерес до такого роду досліджень зумовлений поліорганністю ураження органів-мі- шеней при АГ, провідну роль у патогенезі яких відіграють порушення енергетичного внутрішньоклітинного обміну і активація вільноради- кальних процесів [14, 23].

Враховуючи, що в розвитку ССЗ, у тому числі ІХС і АГ, істотна роль належить метаболічним порушенням, одним із напрямів лікування є застосування препаратів з метаболічною спрямованістю дії. Осно­вою їх терапевтичного ефекту є модуляція обмінних реакцій, що про­являється посиленням природних адаптаційних процесів організму

Отже, можна зробити висновок, що сучасні кардіоцитопро- тектори отримали доказову базу і є новим напрямом у лікуванні ССЗ. У зв’язку з нетривалим часом їх вивчення відсутня серйозна доказова база їх впливу на виживаність і смертність у хворих із ССЗ. Однак отримані на теперішній час клінічні дані щодо підви­щення ефективності лікування пацієнтів з ІХС та АГ свідчать про перспективність їх застосування у складі комбінованої терапії хворих із серцево-судинною патологією. Застосування кардіоме- таболічних препаратів у комбінації з препаратами гемодинаміч- ної дії забезпечує додаткові можливості терапії пацієнтів із ССЗ, особливо в умовах поліморбідності, дозволяє посилювати анти- ішемічний ефект в органах-мішенях, забезпечуючи тим самим кращі результати лікування і кращу якість життя пацієнтів.

Список використаної літератури

1. Поташев С.В. Современные возможности коррекции метаболизма у пациентов с ишемической болезню сердца. —

Режим доступу: http://health-ua.com/pics/pdf/ZU_2014_10/25.pdf.

2. Нетяженко В.З. Вибір метаболічної терапії в лікуванні хворих з ішемічною хворобою серця / В.З. Нетяженко, Т.Й. Мальчевська, Г.І. Мишанич, Т.Д. Залєвська, О.Г. Машкевич // Aртeриальная гипертензия.- 2010. — №3 (11).
3. Верткин АЛ. Роль магния и калия в комплексной терапии коморбидного больного / A^. Вёрткин, О.Б. Талибов, АС. Скотников, A.M. Грицанчук // Лечащий врач. — 2014. — №7. — http://www.lvrach.ru/2014/07/15436016.
4. Aмосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардиол. журнал. — 2000. — №4. — С. 86-92.
5. Бобров В.О., Кулішов С.К. Дцаптаційні ішемічні і реперфузійні синдроми у хворих ішемічною хворобою серця: механізми, діагностика, обґрунтування терапії. — Полтава: Дивосвіт, 2004. — 240 с.
6. Гагаріна A.A. Кардіопротектори метаболічного ряду тіотриазолін, цитохром, мілдронат в комплексній терапії аритмій серця при некоронарогенних захворюваннях міокарда: Aвторeф. дис. … канд. мед. наук. — Сімферополь, 2001. — 20 с.
7. Дейнега В.Г. Применение тиотриазолина и прерывистой нормобарической гипоксии при лечении больных ИБС с артериальной гипертензией /

Дейнега В.Г., Мамедов AM., Шапран Н.Ф., Кондратенко Л.В., Дейнега И.В // Aктуальні питання фармацевтичної та медичної науки i практики: Зб. наук. ст. — Запоріжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 64-70.

8. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства-2006. Частина ІІ // Серце і судини. — 2006. — №2. — С. 24-33.
9. Кошля О.В. Особливості системної гемодинаміки та перекисного окислення ліпідів у хворих серцевою недостатністю в процесі їх лікування ділтіаземом, нітретом

та тіотриазоліном: Aвторeф. дис. … канд. мед. наук. — Запоріжжя, 2000. — 21 с.

10. Лупанов В.П. Современное медикаментозное лечение стабильной ишемической болезни сердца (новые американские рекомендации по диагностике

и лечению стабильной ишемической болезни сердца, 2012 г.) //

РМЖ. — 2013.- №4. — С. 170-175.

11. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease // Journal of the American College of Cardiology. — 2012. — Vol. 60, №24. —

Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.07.013.

12. Житникова Л.М Метаболическая терапия, или кардиоцитопротекция — как необходимый компонент комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. — 2012. — №4. — С. 137-144.
13. Шилов А.М. Дефицит магния и сердечно-сосудистие заболевания: патофизиология и лечение в условиях первичного звена здравоохранения/

Шилов А.М., Осия А.О. // Журнал «Независимое издание для практикующих врачей». — Режим доступу: http://www.rmj.ru/articles_9191.htm.

14. Наказ МОЗ України від 24.05.2012 г. №384 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при артеріальній гіпертензії». —

Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20120524_384.html.

15. Лупанов В.П. Ранолазин при ишемической болезни сердца. — Режим доступа: http://rpcardio.com/upload/archive/pdf_articles/2012/RPC_2012_1_art15.pdf.
16. Наказ МОЗ України від 23.11.2011 г. №816 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги на засадах доказової медицини». —

Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20111123_816.html.

17. Європейська спільнота кардіологів (ESC) Рекомендації по лікуванню стабільної ішемічної хвороби серця (2013). —

Режим доступу: http://www.scardio.ru/rekomendacii/rekomendacii_esc/.

18. Городецкий В.В., Талибов О.Б. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. — М.: Медпрактика-М, 2006.
19. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. Новые технологии диагностики и коррекции дефицита магния // Обучающие программы Юнеско. — М.: РСЦ Институт микроэлементов, 2006. — С. 3-176.
20. Seelig M.S. Metabolic Sindrom-X. A complex of common diseases — diabetes, hypertension, heart disease, dyslipidemia and obesity — marked by insulin resistance and low magnesium/high calcium // Mineral Res. Intern. Tech.

Prod. Infor. — 2003. — P. 1-11.

21. Рачин А.П., Сергеев А.В., Михейкина О.В. Дефицит магния: возможности применения препарата магне В6 // Фарматека. — 2008. — №5. — С. 54-60.
22. Barbato J.E., Zuckerbraun B.S., Overbaus M. et al. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome // J. Physiol. Heart. Circ. — 2005. — Vol. 289. — P. 228-236.
23. Туровская Т.В. Современные аспекты применения метаболической терапии у больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. — 2012. — №6 (26). —

Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/34861.