Кардиометаболическая терапия при заболеваниях: роль калия и магния

15 июля 2020

Резюме

Актуальность сердечно-сосудистых заболеваний для жителей нашей страны трудно переоценить. Убедительным подтверждением этому является лидирующее их место по отношению к другим нозологиям в структуре общей смертности украинцев. Метаболическая кардиопротекторная терапия — это то лечение, которое путем прямого воздействия на кардиомиоците способствует его выживанию в условиях ишемии (гипоксии). На сегодняшний день метаболическая терапия получила доказательную базу и полноправно заняла видное место в схемах лечения сердечно-сосудистой патологии, войдя в международные рекомендации. В статье представлены современные данные об особенностях кардиометаболической терапии с акцентом на роль препаратов магния и калия. Применение кардиометаболических препаратов в комбинации с препаратами гемодинамического действия обеспечивает дополнительные возможности для терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно в условиях полиморбидности, позволяет усиливать антиишемический эффект в органах-мишенях, обеспечивая тем самым лучшее качество жизни.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, метаболическая терапия, препараты калия и магния

Актуальность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) для жителей нашей страны трудно переоценить. Убедительным подтверждением этому является лидирующее место ССЗ по отношению к другим нозологиям в структуре общей смертности украинцев [1].

Показатель распространенности ишемической болезни сердца (ИБС) в 2009 году составил 22917,6 на 100 тыс. населения, инфаркта миокарда (ИМ) — 128,0 на 100 тыс. населения, а показатель заболеваемости относительно ИБС — 121,1 на 100 тыс. И ИМ — 133,1 на 100 тыс. (59,0 — среди трудоспособного населения). Удельный вес смертности от острого ИМ в структуре заболеваний системы кровообращения по состоянию на 01.01.2009 г.. составила 2,2% среди всего населения, а смертности от ИБС в Украине в 2009 году — 651,0 на 100 тыс. населения [16].

В настоящее время при лечении ИБС наряду с препаратами гемодинамического действия (нитраты, блокаторы ß-адренорецепторов, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ), применяются антитромбоцитарные (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), липидоснижающие препараты (статины), а также препараты, влияющие на метаболизм миокарда [10, 11, 15-17].

В настоящее время все чаще встречаются публикации, в которых лечение ССЗ рассматривается с позиций улучшения кардиогемодинамики. Известно, что патогенетически обусловленное ​​действие традиционных лекарственных средств направлено ​​на снижение потребности миокарда в кислороде или на увеличение поступления кислорода к кардиомиоцитам. Препараты, влияющие на гемодинамические параметры, эффективны, когда речь идет о профилактике приступов стенокардии, но фактически не защищают клетку миокарда от ишемических поражений [2].

Неопровержимые доказательства фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии-реперфузии нашли свое отражение в рекомендациях Европейского общества кардиологов — ESC (2006) по назначению метаболической терапии больным со стабильной стенокардией. В частности, ESC рекомендуется с целью уменьшения выраженности симптомов и проявлений ишемии применять по возможности метаболические средства в качестве дополнительной терапии или при непереносимости основной терапии [2]. Вот почему в последние десятилетия научный поиск фармакологов, фармацевтов и клиницистов был направлен на синтез, создание и внедрение в медицинскую практику кардиопротекторов — средств, которые успешно устраняют нарушения клеточного метаболизма, ионного гомеостаза и функций мембран кардиомиоцитов, предупреждая развитие необратимых процессов в миокарде. И сегодня метаболическая терапия полноправно заняла видное место в схемах лечения сердечно-сосудистой патологии, войдя в международные рекомендации ESC (2013), Американские рекомендации ACCF / AHA / ACP / AATS / PCNA / SCAI / STS (2012) [4-7, 10 , 11, 17].

Метаболическая (кардиопротекторная или кардиоцитопротекторная) терапия — это терапия, которая путем прямого воздействия на кардиомиоцит способствует его выживанию в условиях ишемии (гипоксии). То есть такой терапевтический эффект не связан с гемодинамической разгрузкой миокарда (как при применении нитратов) или с перестройкой нейроэндокринной системы (что наблюдается при воздействии блокаторов p-адренорецепторов, ингибиторов АПФ и ряда других препаратов). Иными словами, главный критерий кардиозащитного (кардиоцитопротекторного) действия препарата с метаболической активностью — это доказанная антиишемическая эффективность по данным нагрузочных тестов, 24-часового мониторирования ЭКГ, клинических показателей. И, несомненно, наиболее веское доказательство существования выраженного антиишемического эффекта — ограничение размеров некроза при ИМ доказано в эксперименте и в клинике. Другой самый важный критерий — это отсутствие гемодинамического действия — влияния на частоту сердечных сокращений, сократимость миокарда, артериальное давление и другие параметры. И, наконец, в идеале такой препарат должен улучшать отдаленный прогноз заболевания [12].

Вот такое конкретное понимание метаболической терапии как метаболической кардиопротекции должно быть сегодня у врача. Это принципиально важно. Арсенал медикаментозных средств с признанным метаболическим действием из года в год увеличивается. На сегодняшний день известно около 2000 молекул, по которым в эксперименте установлено ​​прямой защитный механизм воздействия на сердце. Однако в реальной клинической практике в настоящее время введено лишь несколько препаратов с кардиопротекторными свойствами. В группу кардиопротекторов в настоящее время включаются лекарственные вещества, способные влиять на клеточный метаболизм, ионный гомеостаз, структуру и функцию мембран клеток, препятствуя развитию необратимого их повреждения и реперфузии [12].

Положительными свойствами метаболических средств является полное отсутствие нежелательных гемодинамических влияний, хорошая переносимость пациентами всех возрастных групп, направленность воздействия на глубинные метаболические механизмы развития ишемии и кардиоцитопротекции, направленность на повышение устойчивости тканей к гипоксии и последствий реперфузии. В последнее время метаболическая терапия стала одним из направлений в лечении коронарогенной сердечной недостаточности [8, 9].

В кардиологической практике широко применяются препараты с метаболическим действием, такие как ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы I и / или II (этомоксир, пергексилин), блокаторы позднего натриевого тока — ранолазин и ингибиторы длинноцепочечной 3-кетоацилКоАтиолазы — триметазидин, фосфокреатин, тиотриазолин, I_-карнитин, триметилгидразиния пропионата дигидрат, оксиметилэтилпиридина сукцинат, кверцетин, комбинированный препарат, содержащий карнитина хлорид, лизина гидрохлорид, пиридоксаль-5-фосфат, кокарбоксилаза, кобамамид, а в неврологической — гемодериват из крови телят депротеинизированный, этилметилгидроксипиридина сукцинат, пирацетам, комбинированный препарат, в состав которого входят гексобендин, этамиван, теофиллин, комбинированный препарат пирацетама и тиотриазолина, с присущей им наибольшей тропностью к миокарду или нервной ткани. Большинство средств прошли сравнительные исследования, на основе которых была подтверждена их клиническая эффективность [12]. В настоящее время кардиоцитопротекторы классифицируют по локализации фармакологического эффекта [12, 23].

1. Внутримитохондриальные цитопротекторы.

1.1. Торможение окисления жирных кислот:

угнетение р-окисления жирных

кислот (триметазидин);

подавление транспорта жирных кислот

в митохондрии (триметилгидразиния пропионат).

1.2. Прямая стимуляция окисления глюкозы

(сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин).

1.3. Стимуляция цитохромной цепи (коэнзим 010).

2. Транспорт энергетического субстрата в митохондрии (фосфокреатин, глюкозо-инсулиновая смесь, янтарная кислота).

3. Стимуляция анаэробного гликолиза (тиатриазолин) — мало разработаны и малоэффективны.

4. Антиоксиданты и митохондриальные цитопротекторы с антиоксидантными свойствами.

Однако к рекомендациям ESC (2013), Американским рекомендациям ACCF / AHA / ACP / AATS / PCNA / SCAI / STS (2012) вошли ранолазин, никорандил, ивабрадин, триметазидин. Не рекомендуются с целью снижения риска ССЗ или улучшения клинических результатов у пациентов со стабильной ИБС препараты чеснока, коэнзима Q10, селена, хрома, гомоцистеина с фолиевой кислотой или витаминов С, В6 и В12, Е, p-каротина и холато (уровень доказательности С) [10, 11].

Несмотря на это, надежную теоретическую основу и убедительное практическое подтверждение в кардиологии сегодня имеет терапия средствами, содержащими магний и калий, так как при возникновении дефицита данных элементов увеличивается риск повышения артериального давления (АД) и ишемии миокарда [3].

Правильное соотношение ионов калия, магния, кальция и натрия внутри клеток и во внеклеточном пространстве поддерживает нормальную сократительную способность сердечной мышцы [10].

Нормальный уровень магния в организме признан основополагающей константой, которая контролирует здоровье человека. При изучении внутриклеточной молекулярной биокинетики установлено наличие не менее 290 генов и белковых соединений в последовательности генома человека, которые способны связывать магний как кофактор многих ферментов, участвующих в более 300 внутриклеточных биохимических реакциях.

Магний — естественный физиологический антагонист кальция; универсальный регулятор биохимических и физиологических процессов в организме, обеспечивает гидролиз АТФ, уменьшая разобщение окисления и фосфорилирования; регулирует гликолиз, уменьшает накопление лактата; способствует фиксации К + в клетках, обеспечивая поляризацию клеточных мембран. Магний контролирует спонтанную электрическую активность нервной ткани и проводящей системы сердца; нормальное функционирование кардиомиоцита на всех уровнях клеточных и субклеточных структур и является универсальным кардиопротектором. Роль магния в анаболических процессах проявляется в синтезе и распаде нуклеиновых кислот, синтезе белков, жирных кислот и липидов, в частности фосфолипидов, путем соучастия в синтезе циклической АМФ [3, 13, 21].

Магний является естественным физиологическим антагонистом ионов кальция (Са 2+), конкурирующим с ним, в отличие от блокаторов быстрых и медленных кальциевых каналов, не только в структуре клеточной мембраны, но и на всех уровнях внутриклеточной системы. В мышечной клетке магний, конкурируя на каналах сарколеммы, сдерживает «критический» вход кальция внутрь клетки, что вызывает сокращение миофибрилл, непосредственно вытесняет его из связи с тропонином С, что регулирует сократительное состояние кардиомиоцита. На подобной конкуренции основано ингибирование реакций в нервной и эндокринной системах, инициированных кальцием. При изменении внутриклеточного соотношения Са / Mg и преобладании кальция происходит активация Са-чувствительных протеаз и липаз, что приводит к повреждению мембран кардиомиоцитов; благодаря антагонизму с кальцием магний выступает как цитопротективный фактор. Регуляцией электролитного баланса в клетке объясняется способность магния подавлять автоматизм, проводимость и возбудимость, увеличивать абсолютную и сокращать относительную рефрактерность в тканях, обладающих всеми или какими-то из этих функций, например в миокарде [3, 13, 21].

В эксперименте было показано ингибирующее влияние магния на выброс эндотелина, повышение уровня которого сопровождает тромбоз коронарных артерий при ИМ, что приводит к выраженной локальной вазоконстрикции в зоне ишемического поражения. В этих исследованиях задокументировано гипокоагуляционный эффект магния через инактивацию протромбина, тромбина, фактора Кристмаса, проконвертина и плазменного компонента тромбопластина, а также его антиагрегантное действие на форменные элементы крови (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты) [3, 21].

Наиболее общий эффект воздействия магния на любую ткань заключается в том, что ионы магния стабилизируют структуру транспортной РНК, которая контролирует общую скорость ресинтеза белков. При дефиците магния происходит дестабилизация транспортных — некодирующих РНК (увеличивается число дисфункциональных молекул РНК), что сопровождается снижением и замедлением скорости синтеза белковых структур клеток с относительным преобладанием процессов апоптоза (один из механизмов старения). «Ионная гипотеза» старения предполагает наличие нарушений внутриклеточных механизмов обмена кальция / магния, которые ведут к нарушению реологических свойств крови (повышенная агрегационная активность тромбоцитов, повышенная жесткость мембран эритроцитов и снижение их подвижности), повышение коагуляционного потенциала крови, атерогенеза, что свойственно для пожилых. Биологические изменения, связанные со старением организма, обусловленные накоплением свободных радикалов, образующихся в результате истощения антиоксидантной системы на фоне дефицита магния, которые вызывают окисление липидов низкой плотности, перекисное окисление липидов клеточных мембран, аминокислот в белках клеточных рецепторов (инсулинорезистентность). В ИЗауззидииег и соавторы (Франция, 1993) показали, что у животных с дефицитом магния увеличивается чувствительность к оксидативному стрессу, чувствительность тканей к окислению, что сопровождается увеличением продуктов перекисного окисления липидов, накопление которых способствует раннему «старению» клеток (в частности эндотелиальные клетки) [ 3, 13, 18-22].

Причины магниевого дефицита, связанные с патологическими процессами, — это нарушение абсорбции Мд2 + в связи с возрастными изменениями или заболеваниями желудочно-кишечного тракта (от синдрома мальабсорбции при болезни Крона до относительно незначительных нарушений функции кишечника при хроническом дуодените или субклиническом течении дисбактериоза); проявления сахарного диабета и его осложнений (гипергликемия, полиурия, применение сахароснижающих средств, диабетическая нефропатия с нарушением реабсорбции) гипергликемия любого происхождения (в том числе ятрогенная) почечный ацидоз, нефротический синдром гиперкортицизм; гиперкатехоламинемия; гиперальдостеронизм; гипертиреоз гиперпаратиреоз; гиперкальциемия; артериальная гипертензия; инфаркт миокарда застойная сердечная недостаточность факторы риска ИБС, в частности ожирение; передозировки сердечных гликозидов; диуретическое, глюкокортикоидная, цитостатическая терапия. Поскольку неоднородность распределения Мд2 + в тканях организма делает малоинформативны определения его содержания в сыворотке или эритроцитах, заподозрить магниевый дефицит можно на основе сочетания отдельных клинических признаков магниевого дефицита, особенно если они проявляются со стороны различных систем и наблюдаются на фоне значимого провоцирующего фактора, например злоупотребление алкоголем [ 3, 13].

Дефицит магния в организме может привести к головной боли (мигрень) повышение уровня холестерина; ухудшение состояния зубной эмали; аритмии образования конкрементов в почках и тому подобное; депрессии, бессонницы и быстрой утомляемости.

Дефицит магния проявляется неврологическими нарушениями (раздражительность, депрессия, нарушение сна, снижение остроты слуха, шум в ушах, головокружение), мышечными судорогами и т.д. (Булдакова Н.Г., 2008). Как свидетельствуют результаты крупного проспективного клинического исследования с участием более 41 000 женщин в возрасте от 38 до 63 лет — имеется обратная связь между употреблением магния и уровнем АД (Азсипегио А. ЭИ аи., 1996) [13, 21].

Различные клинические симптомы и синдромы, связанные с дефицитом ионизированного магния, представлены в таблице [3].

Другим жизненно важным элементом является калий (К +), который служит основным внутриклеточным катионом. В норме концентрация калия в плазме крови составляет 3,5-5 ммоль / л, в клетках — 150 ммоль / л. Обмен калия обусловлен его поступлением извне и выводом почками с мочой. Этот объем составляет 1,9-5,9 г калия в сутки Содержание калия во внеклеточной жидкости составляет менее 2% от общего его содержания в организме. Высокое  внутриклеточное содержание калия обеспечивается работой так называемого «натрий-калиевого насоса» — особой белковой структуры, расположенной в клеточной мембране, для работы которой нужны энергия молекул аденозинтрифосфата (АТФ) и присутствие ионов магния. Натрий-калиевый насос начинает усиленно работать при повышении уровня калия в крови под действием альдостерона, «гормонов стресса» — катехоламинив (адреналина и норадреналина) и инсулина. Так создается трансмембранный потенциал покоя, наличие которого чрезвычайно важно для нормального функционирования нервной и мышечной ткани. Поскольку потери калия из внеклеточной жидкости быстро компенсируются за счет его притока из клеток, концентрация этого иона во внеклеточном пространстве в течение достаточно длительного времени меняется очень мало. В результате критический дефицит калия, который может привести к сердечно-сосудистым и нервно-мышечным нарушениям, часто остается незамеченным при стандартных исследованиях [3, 15].

Таблица. Клинические симптомы и синдромы, связанные с дефицитом ионизированного магния

Эндокринно-обменные

Нарушение синтеза инсулина, инсулинорезистентность, дис- и гиперлипидемии, истощение коры надпочечников, повышенный выброс катехоламинов, повышение чувствительности к катехоламинам, повышение функции щитовидной железы

Психоневрологические

Вегетативная дисфункция, синдром хронической усталости, снижение концентрации внимания, нарушения памяти, тревога, страх, депрессия, галлюцинации, головокружение, головная боль, в том числе мигрень парестезии, тетаноидний синдром

Сердечно-сосудистые

Ускоренное развитие атеросклероза, развитие артериальной гипертензии, повышение смертности от ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия; склонность к тромбообразованию; увеличение дисперсии и / или QT на ЭКГ

Висцеральные

Бронхоспазм, ларингоспазм; тошнота, рвота, пилороспазм; дискинезия желчевыводящих путей, холелитиаз; диффузная абдоминальная боль; гиперкинетические поносы, спастические запоры, уролитиаз; патологическое течение беременности (токсикоз, гестоз)

Мышечные

Судороги скелетных мышц, повышенная сократительная активность матки (выкидыши, преждевременные роды)

На распределение калия в организме влияет ряд гормонов, кислотно основное равновесие, скорость обновления клеток. Так, на активность и \ Ис + К + -АТФазы опосредованно действует инсулин (способствует перемещению калия в мышечные клетки и клетки печени), повышая эту активность, поэтому больные сахарным диабетом находятся в группе риска развития гипокалиемии. Другие причины гипокалиемии: недостаточное поступление его с пищей (голодание, диеты), интенсивная потеря жидкости (диарея, значительное потоотделение, прием тиазидных диуретиков или слабительных средств), гипергликемия, гиперальдостеронизм, гипомагниемия и др. Наиболее частой причиной гипокалиемии является повышенное выделение калия через желудочно-кишечный тракт (с рвотой, при поносе, злоупотреблении слабительными средствами) или с мочой (при длительном приеме диуретиков, а также при таких состояниях, как первичный или вторичный гиперальдостеронизм, классический дистальный ренальный канальцевый ацидоз, синдром Бартера). Кроме диуретиков, к гипокалиемии могут приводить и другие лекарственные препараты: ампициллин, пенициллин, карбенициллин, гентамицин, амфотерицин В, салицилаты. Снижение поступления калия с пищей очень редко приводит к гипокалиемии. Переход калия из внеклеточной жидкости в клетки может наблюдаться при чрезмерной активности минералокортикоидов, введении инсулина, при алкалозе. Периодический внезапный переход калия из внеклеточной жидкости в клетки наблюдается при периодическом гипокалиемическом параличе [3, 17].

К клиническим симптомам, связанным с недостаточностью калия, относят астении, депрессии, нервно-мышечные нарушения (нарушение сознания, мышечная слабость, судороги, парестезии), нарушения со стороны мочеполовой системы (атония мочевого пузыря, полиурия), недостаточность калия может способствовать развитию эрозивных процессов слизистой оболочки. Со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются в виде снижения перистальтики кишечника с постоянным запором, возможности возникновения паралитической кишечной непроходимости. Однако чаще всего выявляются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС): гипокалиемия негативно влияет на нормальный сердечный ритм, может провоцировать сердечные приступы. Результаты многочисленных исследований подтверждают важную роль калия в профилактике и лечении артериальной гипертензии (АГ), а также снижение частоты возникновения мозгового инсульта (Geleijnse J.M. et cl., 1996; Ascherio A. et cl., 1998). Дефицит данного макроэлемента приводит к повышению АД у пациентов с эссенциальной АГ (Krishnc G.G. et cl., 2003) (3).

Учитывая вышесказанное, спектр проблем, которые возникают вследствие дефицита калия и магния в организме, — достаточно большой, а значение данных макроэлементов для поддержания здоровья не подлежит сомнению. Следует отметить, что магний является важным кофактором усвоения калия и обеспечения его оптимального внутриклеточного уровня; следовательно, их метаболизм тесно связан. Более того, одновременное дефицит данных макроэлементов может привести к гипокалиемии, резистентной к лечению, — вот почему важная их параллельная коррекция (Whang R. et cl., 1992) [3, 12).

Ионы калия и магния являются важными внутриклеточными катионами. Они играют основную роль в функционировании многих ферментов, в связывании макромолекул с внутриклеточными структурами, а также участвуют в молекулярных механизмах мышечного сокращения. Интра- и экстрацеллюлярное соотношение ионов К +, Мд2 +, N0 +, Са 2+ влияет на сократительную функцию сердечной мышцы. Остаток аспарагиновой кислоты (аспартат) как эндогенное вещество является носителем ионов, поскольку он характеризуется большим родством к клеткам. Соли аспарагиновой кислоты диссоциируют слабо, поэтому ионы попадают в клетки в виде комплексных соединений. Аспартат калия и магния улучшает метаболизм сердечной мышцы. Недостаток калия и магния приводит к развитию АГ, атеросклероза коронарных сосудов, нарушений сердечного ритма, а также нарушений функции миокарда [3, 11].

Возможности назначения внутрь неорганических солей магния (Мд2 +) и калия (К +) в терапевтических дозах ограничены из-за способности таких доз вызвать нежелательные явления. Учитывая это, некоторые органические кислоты и витамины, повышая абсорбцию К + и Мд2 + в кишечнике и сокращая их потери с мочой, позволяют использовать меньшие дозы для получения выраженных резорбтивных

фармакологических эффектов. Среди таких факторов особое место занимает аспарагиновая кислота, которая при включении в цикл Кребса нормализует нарушенные соотношение трикарбоновых кислот, активно участвует в синтезе АТФ, способствует поступлению калия и магния внутрь клетки и восстанавливает адекватную работу ионных насосов в условиях гипоксии. Аспарагиновая кислота является алифатической аминокислотой, которая присутствует в организме в составе белков и в свободном виде играет важную роль в обмене азотистых веществ, участвует в образовании пиримидиновых оснований, а также мочевины. Уменьшая содержание аммиака, аспарагинат защищает центральную нервную систему, нормализует процессы возбуждения и торможения в ней, стимулирует иммунную систему аспарагиновой кислоты способствует увеличению запасов гликогена, что важно для нутритивной поддержки с целью обеспечения белково-энергетического гомеостаза. Соли аспарагиновой кислоты повышают выносливость, сопротивляемость организма к различным воздействий, то есть имеют адаптационный эффект [3, 18].

Что касается применения кардиопротекторов при АГ, следует отметить, что за последние годы опубликован ряд работ, в которых представлены положительные результаты данной группы препаратов. Интерес к такого рода исследованиям обусловлен полиорганностю поражения органов-мишеней при АГ, ведущую роль в патогенезе которых играют нарушения энергетического внутриклеточного обмена и активация свободнорадикальных процессов [14, 23].

Учитывая, что в развитии ССЗ, в том числе ИБС и АГ, существенная роль принадлежит метаболическим нарушением, одним из направлений лечения является применение препаратов с метаболической направленностью действия. Основой терапевтического эффекта является модуляция обменных реакций, проявляется усилением природных адаптационных процессов организма

Итак, можно сделать вывод, что современные кардиоцитопротекторы получили доказательную базу и являются новым направлением в лечении ССЗ. В связи с непродолжительным временем их изучения отсутствует серьезная доказательная база их влияния на выживаемость и смертность у больных с ССЗ. Однако полученные в настоящее время клинические данные по повышению эффективности лечения пациентов с ИБС и АГ свидетельствуют о перспективности их применения в составе комбинированной терапии больных с сердечно-сосудистой патологией. Применение кардиометаболических препаратов в комбинации с препаратами гемодинамического действия обеспечивает дополнительные возможности терапии пациентов с ССЗ, особенно в условиях полиморбидности, позволяет усиливать антиишемический эффект в органах-мишенях, обеспечивая тем самым лучшие результаты лечения и лучшее качество жизни пациентов.

Список використаної літератури

1. Поташев С.В. Современные возможности коррекции метаболизма у пациентов с ишемической болезню сердца. —

Режим доступу: http://health-ua.com/pics/pdf/ZU_2014_10/25.pdf.

2. Нетяженко В.З. Вибір метаболічної терапії в лікуванні хворих з ішемічною хворобою серця / В.З. Нетяженко, Т.Й. Мальчевська, Г.І. Мишанич, Т.Д. Залєвська, О.Г. Машкевич // Aртeриальная гипертензия.- 2010. — №3 (11).
3. Верткин АЛ. Роль магния и калия в комплексной терапии коморбидного больного / A^. Вёрткин, О.Б. Талибов, АС. Скотников, A.M. Грицанчук // Лечащий врач. — 2014. — №7. — http://www.lvrach.ru/2014/07/15436016.
4. Aмосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардиол. журнал. — 2000. — №4. — С. 86-92.
5. Бобров В.О., Кулішов С.К. Дцаптаційні ішемічні і реперфузійні синдроми у хворих ішемічною хворобою серця: механізми, діагностика, обґрунтування терапії. — Полтава: Дивосвіт, 2004. — 240 с.
6. Гагаріна A.A. Кардіопротектори метаболічного ряду тіотриазолін, цитохром, мілдронат в комплексній терапії аритмій серця при некоронарогенних захворюваннях міокарда: Aвторeф. дис. … канд. мед. наук. — Сімферополь, 2001. — 20 с.
7. Дейнега В.Г. Применение тиотриазолина и прерывистой нормобарической гипоксии при лечении больных ИБС с артериальной гипертензией /

Дейнега В.Г., Мамедов AM., Шапран Н.Ф., Кондратенко Л.В., Дейнега И.В // Aктуальні питання фармацевтичної та медичної науки i практики: Зб. наук. ст. — Запоріжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 64-70.

8. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства-2006. Частина ІІ // Серце і судини. — 2006. — №2. — С. 24-33.
9. Кошля О.В. Особливості системної гемодинаміки та перекисного окислення ліпідів у хворих серцевою недостатністю в процесі їх лікування ділтіаземом, нітретом

та тіотриазоліном: Aвторeф. дис. … канд. мед. наук. — Запоріжжя, 2000. — 21 с.

10. Лупанов В.П. Современное медикаментозное лечение стабильной ишемической болезни сердца (новые американские рекомендации по диагностике

и лечению стабильной ишемической болезни сердца, 2012 г.) //

РМЖ. — 2013.- №4. — С. 170-175.

11. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease // Journal of the American College of Cardiology. — 2012. — Vol. 60, №24. —

Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.07.013.

12. Житникова Л.М Метаболическая терапия, или кардиоцитопротекция — как необходимый компонент комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. — 2012. — №4. — С. 137-144.
13. Шилов А.М. Дефицит магния и сердечно-сосудистие заболевания: патофизиология и лечение в условиях первичного звена здравоохранения/

Шилов А.М., Осия А.О. // Журнал «Независимое издание для практикующих врачей». — Режим доступу: http://www.rmj.ru/articles_9191.htm.

14. Наказ МОЗ України від 24.05.2012 г. №384 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при артеріальній гіпертензії». —

Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20120524_384.html.

15. Лупанов В.П. Ранолазин при ишемической болезни сердца. — Режим доступа: http://rpcardio.com/upload/archive/pdf_articles/2012/RPC_2012_1_art15.pdf.
16. Наказ МОЗ України від 23.11.2011 г. №816 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги на засадах доказової медицини». —

Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20111123_816.html.

17. Європейська спільнота кардіологів (ESC) Рекомендації по лікуванню стабільної ішемічної хвороби серця (2013). —

Режим доступу: http://www.scardio.ru/rekomendacii/rekomendacii_esc/.

18. Городецкий В.В., Талибов О.Б. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. — М.: Медпрактика-М, 2006.
19. Громова О.А. Магний и пиридоксин: основы знаний. Новые технологии диагностики и коррекции дефицита магния // Обучающие программы Юнеско. — М.: РСЦ Институт микроэлементов, 2006. — С. 3-176.
20. Seelig M.S. Metabolic Sindrom-X. A complex of common diseases — diabetes, hypertension, heart disease, dyslipidemia and obesity — marked by insulin resistance and low magnesium/high calcium // Mineral Res. Intern. Tech.

Prod. Infor. — 2003. — P. 1-11.

21. Рачин А.П., Сергеев А.В., Михейкина О.В. Дефицит магния: возможности применения препарата магне В6 // Фарматека. — 2008. — №5. — С. 54-60.
22. Barbato J.E., Zuckerbraun B.S., Overbaus M. et al. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome // J. Physiol. Heart. Circ. — 2005. — Vol. 289. — P. 228-236.
23. Туровская Т.В. Современные аспекты применения метаболической терапии у больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. — 2012. — №6 (26). —

Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/34861.